比卵巢衰老还可怕！67%种植失败和它有关，没有它胚胎再好也白搭

无论我们这个圈子还是普通育龄女性圈子，大家都知道卵巢衰老，女性在35岁以后可能会面临卵巢功能衰退，相关研究更是多如牛毛。

但是，第三代试管婴儿可以筛选整倍体胚胎之后，依然有姐妹会面临反复种植失败，内膜因素不容忽视。

事实上，学界基本已经达成共识，大约有2/3的反复种植失败和内膜有关，关于内膜因素，我们知道慢性内膜炎、内膜移植窗、内膜薄都可能导致种植失败。

但你知道吗？这些因素有可能全部可以归因于子宫内膜老化，是的，不仅卵巢有老化的问题，子宫内膜同样涉及到老化。

01、从内膜基因学方面来看

我们首先从基因层面来观察一下35岁以后子宫内膜的基因表达出现了什么问题。

我们以前有一个长期认知的误区，那就是认为年龄只会影响卵巢功能，而不影响子宫内膜功能，在子宫内膜研究中，年龄没有得到适当的重视。

西班牙学者和意大利学者联合做了一项研究，对不同年龄女性的基因表达综合样本储存库的子宫内膜专路组数据进行了回顾性二元分析。

包含的样本来自正常排卵期、有规律月经周期的育龄女性（23-49岁），并且他们没有子宫内膜异位症，是在之前涉及的子宫内膜研究中被用作健康对照组。

研究者使用这些样本的原始基因表达数据和元数据库来调查年龄对子宫内膜基因表达的影响。

结果发现，从35岁开始，样本随着年龄显示出不同的转录生物特征。

共有5778个差异表达基因和27个显著改变的子宫内膜功能，这都与年龄变化有关。

这其中，从上调受影响功能来看，81.48%与纤毛结构和过程有关，特别是与运动纤毛相关的结构和过程，91个基因参与纤毛运动和纤毛形成。

为了证实纤维细胞上调和细胞周期停止下调在子宫内膜老化中的作用，评估了20个子宫内膜样本的独立基因表达集。

其中，10个样本来自23-30岁的女性，另外10个样本来自40-43岁的女性

结果发现，高龄女性子宫内膜中总共20个线状突起明显上调（≥40岁），以及6个与细胞周期和增殖相关的功能，这些功能随着年龄的增长而下调。

也就是说子宫内膜随着年龄的增长，与纤毛形成与增殖有关的功能是下降的。

此外，在验证数据集中，48%的显著富集功能与衰老标志有关，如DNA修复、糖和脂肪酸代谢、线粒体过程和蛋白质降解功能的显著下调，≥40岁女性子宫内膜免疫反应显著下调。

另外研究还发现，在超过35岁女性子宫内膜中，内膜的上皮增殖随着年龄的增长而减少。

姐妹们可能对上面内容不太理解，下面我用不太严谨的大白话来翻译一下：

这个研究是从基因角度看不同年龄健康内膜的一些变化，研究发现高龄患者内膜很多个表达基因出现了变化，显著影响内膜的功能。

这其中纤毛变化最明显，在正常子宫内膜中整个月经周期纤毛百分比会出现周期性变化，在增殖晚期因为雌激素而增加，植入窗口时减少。

在高龄子宫内膜细胞生成中发现上调意味着纤毛比例更高，植入期正常是减少从而利于种植的，但高龄纤毛增加就会导致种植率下降。

这个研究还发现，48%的改变与衰老有关，比如我们常说的代谢能力、线粒体以及DNA修复和免疫功能。

所以，我们可以说，所谓的内膜炎症、内膜菌群失调或者薄型内膜可能从根本上来讲都属于子宫内膜的老化现象。

02、从真实种植层面来看

如果上面说的基因学层面姐妹们还是有点似懂非懂，我们就来看看真实世界的胚胎种植结果，比较胚胎整倍体移植在不同年龄段之间的变化，这样比较直观。

我们知道，胚胎种植就需要两个条件，一个是种子，一个是内膜，如果种子是非常确定的因素，那么出现种植失败的绝大部分因素和内膜是有关系的。

这个研究搜集了从国际八大数据库建库之日起到2021年11月使用关键词进行搜索的所有数据。

针对已经做了胚胎整倍体检测的女性，比较<35岁的女性与≥35岁的女性，整倍体胚胎移植后的持续妊娠率或活产率。

本研究共囊括了11335枚整倍体胚胎移植数据，发现<35岁女性的持续妊娠率或活产率是≥35岁女性的1.29倍，差异显著，最年轻的患者植入率最高。

另外，研究者将35岁以下的女性与35-37岁、38-40岁或41-42岁的女性进行比较，还发现具有统计学意义的更高持续怀孕率或活产率。

这说明女性年龄的增加与与胚胎整倍体无关的试管婴儿成功率的下降有关。

也就是说除了胚胎整倍体之外，与年龄相关的内膜因素也介导了高龄女性活产率或持续妊娠率的降低。

03、从种植窗检测神话破灭来看

内膜因素导致的反复种植失败一直是令学界困扰的大难题，内膜植入窗口检测让临床看到了希望，甚至一度被神话。

临床实际应用下来发现，它的效果不如预期，尤其是针对37岁以上的患者效果更加不理想，我们来看一个多中心研究。

在自体胚胎移植中，有255个做了内膜植入窗口检测，没做检测的自体移植涉及鲜胚或冻胚分别1122个和1862个。

在胚胎移植中，319个做了内膜植入窗口检测，没有做检测的队列中涉及鲜胚和冻胚分别为1175个和639个。

主要测量每次胚胎移植的活产率和连续移植到活产或终止妊娠的累积活产率。

结果发现，无论是自体胚胎移植还是胚胎移植，鲜胚和冻胚的活产率和累积活产率，没有做检测的组均高于内膜植入窗口检测组。

研究者可能考虑是否有混杂因素，在剔除混杂因素后，效果更差，也就是做检测治疗的患者植入率、怀孕和临床怀孕率比之前更低。

这说明在胚胎移植前，无论使用自己胚胎，如果做内膜植入窗口检测来指导移植，并没有改善生殖结果，相反做了检测植入效果更差。

关于内膜植入窗口期检测从它诞生之日起就一直备受争议，目前也一直没有评估针对37岁以上女性的适用性。

为什么检测了窗口还是不能移植成功，甚至结果更糟糕，这其中是需要考虑年龄对子宫内膜功能的影响了。

04、正常的子宫内膜生理功能

子宫内膜是一个动态的组织结构，在激素作用下发生周期性的形态和功能变化。

子宫内膜由两层组成：功能层——在月经期间脱落，基底层——与子宫肌层相邻且不脱落。

子宫内膜对卵巢激素雌二醇和黄体酮的周期性变化高度敏感，这些激素主要通过其同源受体和子宫内膜多个细胞区基因转录的下游调节来发挥作用。

在增殖期，发育中的卵泡分泌雌二醇，导致子宫内膜的生长和发育；

排卵后进入分泌期，子宫内膜会经历各种转化事件，包括基质细胞蜕膜化，为（可能的）胚胎植入做准备。

在未怀孕的情况下，黄体的“死亡”导致雌二醇和黄体酮含量降低，这启动了功能层的脱落程序（月经期）。

05、内膜各种细胞类型衰老研究

根据美国的一项综合述评研究，子宫内膜衰老主要体现在基质细胞、上皮细胞、免疫细胞以及干细胞衰老四个方面。

①基质细胞

Ogrodnik等人从正常怀孕女性体内分离出的子宫内膜基质细胞普遍处于S期，而从反复种植失败患者体内分离出的则基本处于G0/G1期。

这表明细胞周期停滞中，而细胞周期停滞是衰老细胞的标志。

②上皮细胞

子宫内膜的上皮细胞可细分为子宫内膜腺上皮细胞和管腔上皮细胞。

管腔上皮细胞是胚胎植入的第一个接触的细胞层，腺上皮细胞的分泌产物向胚胎发出信号，并在器官发生过程中为胎儿提供营养。

有研究发现，薄型子宫（<7 mm）的基质细胞数量减少，管腔上皮减少，腺体上皮相对增加，且细胞衰老的标志物免疫染色增加，这为胚胎着床制造了困难。

③免疫细胞

免疫我们很熟悉了，内膜必须有一个允许植入的微环境，T细胞是适应性免疫系统的关键介质，其种群随着年龄增加而变化。

多项研究表明雌二醇对子宫内膜T细胞具有抑制作用，随着年龄的升高，雌激素浓度下降，这种抑制的作用也会逐渐减弱，所以过于活跃的免疫系统可能会大大降低胚胎植入率。

④干细胞

干细胞在人体几乎所有组织的维持、修复或再生中起着重要作用。

子宫内膜上皮干细胞和肠干细胞具有某些类似的特性——即它们是组织驻留的，分别定位于更深层，引导组织不断更新。

有研究发现，复发性流产人群的W5C5+（血管周围子宫内膜间充质干细胞的标志物）显著降低，这可能与增殖潜力降低和子宫内膜可塑性降低有关。

所有以上的研究表明，高龄女性流产风险的增加可能不仅仅由于胚胎的非整倍体，而是衰老的子宫内膜间充质干细胞和其他子宫内膜细胞类型的作用导致流产。

我们说卵巢功能可能出现过早衰退，比如30岁左右的年龄可能40岁左右的卵巢，其实这点在内膜衰老中也有体现。

所以，高龄女性会有内膜衰老的现象，年轻反复种植失败女性也有可能出现内膜提前衰老现象，这都会导致胚胎植入率下降。

06、子宫内膜老化的改善方案

卵巢衰老有相应比较成熟的处理方案，内膜老化的研究刚刚开始，我在文献中找到几个比较典型的方案，和姐妹们分享。

利用子宫内膜干细胞可以作为子宫内膜老化的潜在治疗方法，作为干细胞来源，经血干细胞/祖细胞可以在月经杯中收集并培养，代表着易于获取的干细胞来源。

子宫内膜干细胞与年龄相关的变化的发现，这些相同的细胞可以被利用来修复与年龄相关的变化的可能性，应该会带来许多富有成效的治疗机会。

子宫内膜薄和上皮细胞过早衰老之间存在联系，目前针对子宫内膜薄的治疗方案将来可能用于减轻子宫内膜老化的影响。

富含血小板的血浆已被研究为治疗薄子宫内膜，似乎对高龄的受试者效果更佳。

还有研究发现，年龄的增长与乳酸杆菌显性微生物群的减少和存在不良（或破坏的）子宫内膜微生物群有关。

乳酸杆菌占主导地位的微生物群定义为≥80%的已识别物种与植入、怀孕和活产率的增加有关。

所以补充乳酸杆菌也会对改善子宫内膜衰老有促进作用。

总之，我们除了关注卵巢衰老，千万别忘了子宫内膜也会随着年龄衰老，不关注这点依然可能导致反复种植失败。

最近这四五年以来，内膜衰老是学界研究的最大热门，解决掉这个问题，将消灭2/3的反复种植失败，这无疑给做试管的姐妹带来希望！